Особенности противовирусного иммунитета, клеточные механизмы. Интерфероны, природа, свойства, применение

Ранняя стадия инфекции, как правило, состоит в противоборстве вируса с защитными системами организма-хозяина. Самый первый защитный барьер - кожные покровы и слизистые оболочки организма. В случае нарушения их целостности в действие вступают механизмы экстренной неспецифической защиты (факторы врожденного иммунитета). Среди них особо выделяют противовирусную активность интерферона, ЕК-клетки (естественные киллеры) и макрофаги.

Противовирусное действие интерферона . Инфицирование клетки вирусом вызывает синтез интерферона. Под его действием активируются защитные механизмы соседних клеток, обеспечивая их устойчивость к вирусной инфекции. Интерферон индуцирует синтез двух ферментов: протеинкеназы, что ведет к подавлению синтеза вирусных белков, и 2", 5"-олигоаденилатсинтетазы, активирующей эндонуклеазу, которая разрушает вирусную и-РНК. Кроме того, интерферон сильно активирует макрофаги и ЕК-клетки.

Противовирусное действие ЕК-клеток и макрофагов . Активные ЕК-клетки появляются уже через двое суток после заражения организма-хозяина вирусом. ЕК-клетки и макрофаги уничтожают зараженные клетки. Главным образом ЕК-клетки осуществляют реакцию антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Если вирусу удается преодолеть барьеры врожденной защиты, он вызывает развитие специфического иммунного ответа с появлением Т-киллеров, Т-хелперов и противовирусных антител. Главную роль в иммунном ответе отводят антителам и Т-киллерам. Основные механизмы противовирусного иммунитета сводятся к блокаде распространения вирусных частиц и уничтожению зараженных вирусом клеток, т.е. клеток, которые фактически являются «фабриками» по производству новых вирусов.

Распространение вируса в организме блокируют в основном антитела. В процессе развития специфического иммунитета синтезируются антитела к большинству антигенов вируса. Однако считается, что вирусную инфекцию сдерживают в основном антитела к поверхностным гликопротеинам. Эти антигены, часто называемые протективными, локализованы на поверхности вирионов или экспрессируются на мембране зараженной вирусом клетки. Механизмы гуморального противовирусного иммунитета могут быть различными. Способ устранения инфекционности вирусных частиц зависит от их локализации - внеклеточной или внутриклеточной.

Антитела, адсорбируясь на поверхности вирионов, блокируют его жизненно важные функции. Прежде всего, это блокада прикрепления к клетке хозяина, проникновения в нее, раздевание вируса. Адсорбция антител на белках капсида не позволяет некоторым вирусам (вирусу чумы плотоядных, кори и др.) проникать из клетки в клетку путем их слияния. Кроме того, считают, что антитела, активируя систему комплемента, вызывают повреждения оболочки некоторых вирусов и блокируют клеточные рецепторы для вирусов. Однако в настоящее время этот процесс не считают существенным в противовирусной защите.

Действие антител, помимо нейтрализации внеклеточных вирусов, состоит в том, что они вызывают разрушение инфицированных вирусами клеток, активируя систему комплемента. Второй механизм действия антител на внутриклеточный вирус - это реакция антителозависимой клеточной цитотоксичности, осуществляемая ЕК-клетками. Антитела, фиксированные на мембране пораженной вирусом клетки, контактируют с ЕК-клетками (через Fc-фрагмент IgG), которые убивают зараженные клетки с помощью перфоринов и гранзимов.

В иммунитете к вирусным инфекциям Т-клетки выполняют разнообразные функции. Т-хелперы играют важную роль в образовании антител в ответ на антигены, кроме того, эти клетки помогают в индукции Т-киллеров, а также в привлечении макрофагов и Е-клеток в очаг вирусной инфекции и в их активации. Т-киллеры осуществляют противовирусный иммунологический надзор, и действуют они весьма эффективно и избирательно, разрушая инфицированные вирусами клетки с помощью перфоринов и гранзимов. Проникнув внутрь клетки-мишени, гранзимы через каскад реакций активируют эндонуклеазы. Этот фермент способствует разрыву цепей ДНК и развитию апоптоза (программированная гибель клеток).

Механизмы «ухода» вирусов от иммунного надзора организма хозяина. Вирусы обладают разнообразными свойствами защиты от распознавания их антителами: наиболее эффективно этому служит смена антигенов: в вирусных белках происходит изменение иммунодоминатных областей. Антигенная изменчивость наблюдается у вирусов иммунодефицита человека и у вирусов гриппа. Так, у вируса гриппа она называется антигенным «дрейфом» (постепенные изменения) и «шифтом» (резкие изменения). Гуморальный иммунитет к этим вирусным инфекциям сохраняется лишь до появления нового сероварианта возбудителя, что не позволяет рассчитывать на долговременный эффект вакцинации; антитела могут удалять вирусные антигены с плазматической мембраны клетки путем кеппинга (агрегации молекул клеточной поверхности). Так, герпесвирусы кодируют гликопротеины, связывающие антитела через Fc-фрагмент, при этом нарушается активация комплемента и блокируется действие противовирусных антител; ряд вирусов (цитомегало-, аденовирусы и др.) индуцируют выработку белков, подавляющих экспрессию молекул ГКГС класса на мембране пораженных клеток. Это дает вирусу преимущество, помогая избежать распознавание эти отдельные вирусы (герпесвирусы) обладают генами белков, гомологичных цитокиновым рецепторам. В результате эти «растворимые» рецепторы как «ловушки» связывают цитокины и нейтрализуют их действия; некоторые вирусы (вирус Эпштейна - Барра, аденовирусы) способны противодействовать эффекту интерферонов - они продуцируют короткие отрезки РНК, которые каким-то образом подавляют активацию протеинкиназы; многие вирусы способны вызывать у макрофагов выработку супрессирующих цитокинов, подавляющих развитие иммунного ответа.

Вирусы проникают в организм через кожу или слизистые оболочки. Многие из них непосредственно поражают слизистые оболочки дыхательного и желудочно-кишечного трактов: риновирусы, коронавирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, ротавирусы. Другие, размножаясь в слизистой оболочке, затем быстро распространяются по крови, лимфе, нейронам: пикорнавирусы, вирусы кори, паротита, простого герпеса, гепатитов и др. Некоторые – путем переноса насекомыми и другими способами попадают в кровь и органы: альфавирусы, флавивирусы, буньявирусы и др.

Противовирусный иммунитет – состояние устойчивости организма к патогенному вирусу, осуществляемое системой иммунитета. Однако кроме системы иммунитета невосприимчивость к инфекции зависит от неиммунитетных факторов.

Врожденная резистентность и иммунитет

На пути проникновения вирусов в клетку существуют различные неспецифические барьеры и факторы резистентности (табл. 3.1).

Таблица 3.1

Врожденная резистентность и иммунитет к вирусам

Кожа служит защитным барьером против большинства вирусов и они могут проникнуть в организм только при ее повреждении. То же самое относится к слизистым оболочкам, где на пути вирусов имеется слизь с вироцидными и вируссвязывающими факторами, которая удаляется вместе с ними. Ферменты слизи, протеазы, кислая среда желудочно-кишечного сока, желчь разрушают многие вирусы. Вирусы могут удаляться и выделяться всеми органами выделения: почками с мочой, печенью с желчью, секретами экскреторных желез, как в результате повреждения клеток, так и из-за повышения проницаемости эпителия.

На эпителии слизистых оболочек имеются фагоциты (макрофаги и нейтрофилы), которые могут нейтрализовать вирусы, хотя сами могут служить для них мишенью, особенно когда они предварительно не активированы и находятся в покое. Дефензины эпителия и нейтрофилов разрушают многие вирусы.

Нейтрализовать вирусы могут ЕК-клетки. Наиболее эффективны активированные (например, интерфероном) ЕК, которые появляются обычно через двое суток после проникновения вируса. ЕК разрушают клетки, пораженные вирусом, которые теряют антигены HLAIкласса и поэтому становятся «чужими».

Комплемент, активированный вирионом по классическому или альтернативному пути, может повреждать его суперкапсид. Этот процесс более эффективен, если вирусные оболочки покрыты антителами и комплемент активируется образовавшимся комплексом антиген-антитело.

Интерфероны , которые могут содержаться в секрете в значительном количестве, стимулируют резистентность клеток к вирусам.

Альфа-интерферон и омега-интерферон обладают противовирусным и антипролиферативным, противоопухолевым действием. Гамма-интерферон усиливает синтез HLA-антигенов клетками, что приводит к ускорению процессов распознавания и переработки антигенов, активирует естественные киллеры, Т- и В-лимфоциты, антителогенез, адгезию лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз, внеклеточную и внутриклеточную вироцидность лейкоцитов, усиливает экспрессию Fc-рецепторов на моноцитах/макрофагах и поэтому связывание ими антител.

Интерфероны блокируют репликацию вирусов в клетках. Они вырабатываются клетками, инфицированными вирусом, а также после стимуляции клеток лекарствами-интерфероногенами или вакцинами. Интерфероны видоспецифичны: человеческие не влияют на инфекции животных и наоборот. При стимуляции лейкоцитов вирусными и другими антигенами они выделяются в значительном количестве. Интерфероны-препараты применяют для лечения гепатитов, опухолей и других заболеваний.

Интерфероны не блокируют проникновение вируса в клетку и их противовирусный эффект является опосредованным через изменение клеточного метаболизма.

Сильным специфическим защитным фактором слизистых оболочек против проникновения вирусов служат секреторные IgA -антитела , которые, связываясь с ними, блокируют рецепторы вирусов и их способность адсорбироваться на клетках. Однако такие антитела имеются или после предварительной иммунизации, или после перенесенной инфекции, т.е. при наличиииммунологической памяти к антигенам данного вируса.

В плазме крови или лимфе, куда вирусы попадают, преодолев барьеры кожи или слизистой оболочки, они могут нейтрализоваться IgM,IgG-антителами и комплементом, а возможно и Т-киллерами, если таковые имеются при наличии поствакцинного иммунитета или после перенесенной инфекции.

Критическим моментом в развитии инфекции является связывание поверхностных структур вируса с мембраной клетки мишени, в котором участвуют или специальные белки и гликопротеиды-рецепторы или молекулы адгезии. Однако и после проникновения вируса в клетку у нее есть механизм защиты – блокировка его репликации, если она активирована интерфероном.

Антигены вирусов и преодоление иммунитета

Антигены вирусов – это белки и гликопротеиды их суперкапсида, капсида, внутренние белки-ферменты и нуклеопротеиды. Так, у вируса гриппа основными антигенами служат нейтроаминидаза и гемагглютинин, у вируса гепатита В – поверхностный НВ S антиген, а также НВ е, НВ С, у ВИЧ вируса – его белки р14, 18 и гликопротеиды –gр120 и другие. У вируса гепатита А идентифицировано более 40 антигенореактивных доменов в структурных и неструктурных белках. Каждая такая антигенная молекула имеет много антигенных эпитопов, поэтому антитела к ним могут отличаться по специфичности. Кроме того, антигенная структура многих вирусов может изменяться, что препятствует развитию иммунитета. Протективными свойствами – способностью индуцировать иммунитет обладают поверхностные, оболочечные антигены вирусов.

Вирусы уклоняются от элиминации системой иммунитета, изменяя антигенные свойства. Точечные мутации вызывают небольшие изменения (антигенный дрейф ), а большие изменения, приводящие к эпидемиям, могут возникать в результате пересортировки сегментов генома или обмена генетическим материалом с другими вирусами, имеющими иных хозяев (антигенный шифт ).

Зараженные вирусом клетки экспрессируют на своей поверхности его антигены, так как оболочки вирусов часто формируются из клеточных мембран. Если экспрессируется белок слияния, то клетки образуют синцитий. Вирусные антигены на поверхности клеток распознаются системой иммунитета с образованием антител и Т-киллеров. Антитела и Т-киллеры специфичны против разных эпитопов одного антигена.

Иммунитет возникает если уничтожаются свободные вирионы или/и зараженные ими клетки.

Вирусные антигены (наряду с антителами) могут присутствовать в крови и других биологических жидкостях больных. Их выявление (обычно методом ИФА или РИФ) используется для диагностики инфекций.

Приобретенный противовирусный иммунитет

Резистентность к вирусам в иммунном организме, например, после вакцинации вирусными вакцинами, при прочих равных условиях с неиммунным организмом по неспецифической резистентности, зависит от наличия специфических факторов иммунитета – IgG,IgM, секреторныхIgAантител, возможноIgDантител, а также иммунных Т-киллеров.

Все вирусные антигены являются Т-зависимыми. Антигенпредставляющие клетки презентируют одни вирусные антигены, связанные с HLAIкласса,CD8 + Т-лимфоцитам, из которых возникают иммунные Т-киллеры. Другие антигены представляются в комплексе сHLAIIклассаCD4 + Т-хелперам, которые индуцируют синтез антител к вирусным антигенам вначалеIgM, а затемIgG-класса. Антитела против вирусных антигенов, даже в низких концентрациях, способны нейтрализовать вирус, блокируя его рецепторы и проникновение через входные ворота в кровь и/или фиксацию на клетках-мишенях (IgG,IgM), а также при первичном попадании его на эпителий слизистых –sIgAможет связывать их даже в эпителиальных клетках. Это объясняет высокую эффективность вакцинации при долговременной профилактике и эффективность введения специфических иммуноглобулинов для экстренной кратковременной профилактики при многих вирусных инфекциях. Антитела, при их наличии в достаточном количестве, могут нейтрализовать свободные вирионы, особенно в тех случаях, если они находятся в крови внеклеточно. Однако антитела только блокируют вирионы, а их лизис осуществляют компоненты активированного комплемента. Разрушать вирион, «покрытый» антителами, могут клетки, осуществляющие антителозависимую клеточную цитотоксичность. Антитела же обеспечивают защиту и от повторного заражения. Они эффективны при кори, полиомиелите, паротите, краснухе, гриппе (к конкретному серотипу) и других инфекциях. При таких инфекциях уровень антител отражает напряженность иммунитета. Однако антитела не всегда эффективны против вирусов, особенно после их проникновения в клетку.

Появление антител у больных не ликвидирует развившуюся ВИЧ-инфекцию, гепатиты и другие инфекции. Для этого необходимо дополнительное сочетание факторов: активированные макрофаги, Т-киллеры, активация интерферонами резистентности к вирусам у клеток-мишеней. В некоторых ситуациях антительный иммунный ответ препятствует развитию эффективного Т-клеточного ответа (конкуренция активности Тх 2 и Тх 1). Более того, покрывая вирус, но не повреждая его, антитела могут усиливать его проникновение в клетку, связываясь своими Fc-фрагментами сFc-рецепторами клеток (например, вирус денге).

Вирусы, которые проникают в соседние клетки, минуя встречу с антителами, уничтожаются механизмами клеточного иммунитета. Макрофаги фагоцитируют вирусы, и многие из них разрушают. Фагоцитоз усиливается, если вирион опсонирован антителами. Однако некоторые вирусы, например ВИЧ, резко активируют макрофаги, которые выделяют избыток цитокинов (ИЛ-1, ФНО), повреждающих другие клетки, но не вирусы.

Важным фактором противовирусного иммунитета служат вирусспецифические Т-киллеры .

При большинстве контролируемых вирусных инфекций Т-клетки либо элиминируют вирус, либо супрессируют его, что приводит к развитию безвредной персистентной инфекции. Однако, например, ВИЧ инфицирует ключевые клетки СИ – CD4 + и дезорганизует ее реакции. Инфицированные клетки начинают экспрессировать поверхностные вирусные антигены через короткое время после проникновения в них вируса. Быстрое уничтожение таких клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (рис. 3.2) предотвращает репликацию вируса, а Т-хелперы 1 типа, выделяя гамма-интерферон, подавляют репликацию вируса в здоровых клетках. Вирус-специфические Т-клетки находят как при иммунитете, так и при персистирующей инфекции, однако для иммунитета количество их должно быть достаточным.

Продолжительность активного противовирусного иммунитета составляет от нескольких месяцев до многих лет (в течение всей жизни – к вирусам кори, полиомиелита и др.). Она зависит от наличия долгоживущих субпопуляций Т- и В-клеток памяти. Именно феномен иммунологической памяти лежит в основе приобретенного активного противовирусного иммунитета. При наличии клеток памяти они быстро активируются антигенами вируса и выделяя цитокины и антитела, активируют другие лейкоциты, обеспечивающие защиту от инфекции.

Индукция вирусами иммунопатологии

Помимо антигенной изменчивости (как способа уклонения от факторов иммунитета) белки вирусов могут иметь общность строения с белками клеток организма – антигенную мимикрию, что мешает распознавать их чужеродность, а в случае развития иммунного ответа вызывает аутоиммунные реакции. Более того, некоторые белки, продуцируемые вирусами, имеют свойства цитокинов и вызывают иммуномодуляцию.

Вирусы блокируют процесс представления антигена молекулами ГКГ IиIIклассов, литическое действие ЕК и цитокиновую модуляцию экспрессии молекулHLA.

Иммунодефициты и аллергия часто индуцируются вирусами. Угнетение реактивности организма при острых вирусных инфекциях обычно транзиторны, наблюдаются в течение 7-22 дней. Однако в некоторых случаях возникший иммунодефицит может сохраняться всю жизнь, особенно если он возник у плода или новорожденного. Вирусные инфекции обычно ассоциируются с дефектами Т-клеток.

Вирусная иммуносупрессия ответа на один инфект может сопровождаться его гиперактивацией на другие инфекционные антигены или неинфекционные аллергены, что служит причиной развития аллергии.

Механизм нарушений иммунореактивности при вирусных инфекциях может быть обусловлен:

размножением вируса и разрушением части клеток (лимфотропные вирусы: Эпштейн-Барр трансформируют В-лимфоциты, а ВИЧ разрушает CD4 Т-лимфоциты; вирусы краснухи, ветряной оспы, герпеса, полиомиелита подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов);

активацией макрофагов с выделением ими цитокинов, изменяющих реактивность (ВИЧ-вирус и др.), подавлением экспрессии HLA-DRантигенов на антигенпредставляющих клетках, нарушением адгезии, кооперации клеток в иммунном ответе (ВИЧ, вирусы гепатитов, гриппа и др.);

апоптозом, индуцированным вирусом, некоторых субпопуляций клеток, особенно Т-хелперов; стимуляцией дисбаланса между Тх1 и Тх2, приводящего к развитию иммунодефицита или аллергии (вирус гриппа, аденовирусы, вирус кори и др.);

цитокиноподобным действием вирусных пептидов, связыванием цитокинов вирусными белками, подавлением их синтеза (цитомегаловирус, вирусы гепатита и др.);

подавлением бактерицидности нейтрофилов (вирусы кори, гриппа);

поликлональной активацией Т- и В-лимфоцитов вирусными суперантигенами, приводящей к угнетению специфического противовирусного ответа и развитию аутоиммунных реакций.

Вирусы индуцируют иммунопатологические процессы . Комплексы «вирусный антиген – антитело» повреждают сосуды, вызывая васкулиты, которые наблюдаются при многих вирусных инфекциях. В сезон гриппа увеличивается количество инфарктов, а вакцинация уменьшает частоту сердечно-сосудистой патологии.

Наиболее часто возникают вирусные иммунокомплексные гломерулонефриты (гепатит В и др.), синовиты и артриты. Вирус-специфические Т-киллеры лизируют инфицированные гепатоциты и другие клетки, даже если они не разрушаются вирусом.

Иммунная система настолько качественно и точно работает, что для каждого вида инфекционного заболевания она использует свои механизмы и реакции. У каждого способа иммунного ответа существуют свои специфические черты. Особенности противовирусного иммунитета, антибактериального, противогрибкового состоят из принципов работы общего и местного иммунитетов.

Иммунитет, иммунный ответ

Иммунитет - это невосприимчивость и устойчивость к патогенным и генетически чужеродным объектам.

Органы иммунной системы центральные, вырабатывающие защитные клетки, и периферические, контролирующие жидкие среды организма, кожные и слизистые покровы, а так же осуществляют контроль тканевых мигрирующих клеток.

В основе деятельности иммунитета лежит активное скооперированное воздействие необходимых частей системы на внедрение антигена, распознание чужеродного гена и уничтожение, то есть соответствующий ответ.

Иммунный ответ напрямую зависит от типа антигена, быстроты наступления иммунной реакции, внешних условий.

Иммунологический ответ бывает:

• Врожденный - унаследованные механизмы;
• Адаптативный - гибкое реагирование на появление чужеродного объекта.

Вирусы

Самым распространенным возбудителем инфекционных заболеваний являются вирусные молекулы.

Болезни человека вызывают вирусы с суперкаспидами с отростками в виде шипов или пепломеров. У данного типа оболочка имеет дополнительный слой, состоящий из белковых вирусных частиц и липидов зараженных клеток.

Вирусное влияние наблюдается во всех формах жизни: от бактерий до человека.

Способ заражения

Вирусная молекула начинает свой путь заражения с присоединения к специфическому рецептору, находящемуся на мембране здоровой клетки. После прикрепления, вирус начинает процессы:

• По внедрению во внешнее клеточное пространство и слияние с ним;
• По проникновению внутрь клетки-мишени.

Далее происходит разрушение вирусной оболочки, в следствие, высвобождается ген. Освободившаяся генетическая информация провоцирует синтезирование зараженной клеткой вирусных белковых компонентов, происходит удвоение и размножение вируса, его выход из погибшей клетки и распространение по другим соответствующим клеточным мембранам.

Противовирусный иммунный ответ

Для внедрения вирусной молекулы в организм главным препятствием являются барьерные механизмы местного и общего иммунитетов.

Особенности противовирусного иммунитета состоит в том, что он действует в двух направлениях:

• Первое направление - это врожденные реакции иммунитета;
• Второе - приобретенный антивирус иммунитет.

Главной чертой противовирусного иммунного ответа является наличие специфических антител, которые в первом случае передаются по наследству, а во втором вырабатываются в момент возникновения вирусного заболевания.

Врожденная резистентность

Особенности врожденного антивирус иммунитета:

• Цельные, эластичные, здоровые кожные покровы, с нормальным рН, и неспецифические покровные способы защиты - не допускают проникновения во внутреннее пространство организма. Любая микроранка - это путь для вируса;
• Слизистый секрет и ферменты ротовой, носовой полости, глотки, органов дыхания, пищеварения, имеют в наличии фагоциты, макрофаги, антитела секреторного типа, лимфоциты типа В и Т. Благодаря своему вироцидному и вирусосвязывающему действию способны ликвидировать и удалить вирус из мест организма непосредственно взаимодействующих с окружающей средой. Желчь, желудочный сок, протеазы функционируют так, чтобы разрушать молекул вируса до ее размножения;
• Выделительная система - в основе ее иммунологической функции лежит быстрое удаление продуктов жизнедеятельности, погибших или поврежденных клеток и самих вирусов из внутренней среды. Поэтому при возникновении ОРВИ рекомендуется большое потребление жидкости;
• Кровь и лимфа благодаря наличию вирусосвязывающих белков, с-реактивного белка, вырабатываемого печенью, интерферонам, фагоцитам, крупным гранулярным лимфоцитам, антителам типа М, G, Д, клеткам Т-киллерам, системе комплимента, уничтожают вирусы и зараженные клетки. При хорошем состоянии иммунной системы данные механизмы начинают свою работу в течение двух дней после проникновения вируса и заражения здоровых клеток;
• Мембрана клетки - эластичная молекулярная клеточная структура имеющая специфические рецепторы, к которым может прикрепиться определенный вирус, внутри нее распологаются лимфоциты типа Т, антитела и Т-киллеры, которые защищают здоровую клетку от заражения, снижают активность вируса и уничтожают его;
• Внутренняя среда клетки имеет в наличии специальные ферменты, Т-киллеры, антитела, которые активируются под воздействием поступления интерферона.

Можно говорить о том, что главным механизмом врожденного противовирусного иммунного сопротивления является интерферон. Находясь в достаточном количестве, стимулирует невосприимчивость иммунитета на клеточном уровне. Различают интерферон по видам:

• Альфа - противовирусное действие;
• Омега - антипролиферативное, противоопухолевое действие;
• Гамма - стимулирует клетки иммунитета для снижения сроков распознавания, переработки полученной информации, активирует клетки: естественные киллеры, лимфоциты типа В и Т, антегены, повышает деятельность вироцидной функции, белков, принимающих участие в иммунных реакциях.

Данное вещество не способствуют блокированию вирусных молекул, их функциональное действие направлено на изменение метаболических процессов клеток, вызывая устойчивость к вирусу.

Интерфероновые вещества продуцируются иммунными клетками под действием вирусных антигенов или после применения интерферон-содержащих препаратов.

Приобретенная резистентность

Особенности противовирусного иммунитета приобретенного типа заключаются в том, что резистентность приобретается при перенесении заболевания или путем вакцинирования, и зависит от наличия специфических иммунных механизмов G, М, антител секреторного типа, иммунных Т-киллеров.

Находясь в крови даже в небольших количествах специфические антитела имеют способность осаждать и предотвращать развитие вируса, блокируя зараженные клетки. При наличии большого количества антигена происходит блокада внеклеточного вирусного объекта, находящегося в крови. Антитела способствует защите организма от вторичного заражения вирусом определенного типа.

Заключенные в блокаду вирусы уничтожаются лизисом системы комплимента.

Для нейтрализации вирусного заболевания противовирусным приобретенным иммунитетом используются вирусспецифические Т-киллеры, приводящие к развитию безвредной инфекции, но для иммунного действия такого рода должно быть достаточное количество.

Иммунная реакция противовирусной резистентности

В большинстве случаев иммунная реакция на проникновение вирусной инфекции складывается из:

• Уничтожение вирусного возбудителя и зараженных клеток;
• Ликвидация вирусных молекул с сохранением зараженных клеток;
• Гибель отдельных вирус-носителей с негативным влиянием на органы и ткани;
• Отсутствие иммунной реакции на латентное длительное выживание вируса в организме.

Схема защитной реакции:

Проникновение вируса в организм препятствуют постоянное функционирование и слизистых. Если по каким-либо причинам местные функции иммунитета не справились со своей функцией, вирус проникает в организм начинает заражать здоровые клетки. Здесь на пути заболевания встают иммуннокомпетентные клетки иммунитета:

• При первичном заражении происходит выработка антител;
• При вторичном заражении - работает антивирус иммунитет с антителами, оставшимися в крови после болезни.

Специфические антитела блокируют зараженную клетку и белок вирусной оболочки, чем провоцируют их уничтожение лимфоцитами типа Т имеющими цитотоксическую функцию.

Нарушение вирусами иммунной работы

Какой вирус нарушает работу иммунной системы человека - это все вирусы, которые способны:

• Уклоняться от иммунного воздействия путем мутирования;
• Имеющие белковую составляющую, похожую на белки клеток организма;
• Продуцировать свойственные черты цитокинов;
• Вызывать иммуномодуляцию.

Нарушение специфической и неспецифической резистентности связано с:

• Процессом разрушения клеток при размножении вирусных молекул. К таким вирусам относят: ВИЧ, Эпштейн-Барр, оспа, герпес, полиомиелит;
• Нарушением совокупности работы клеток иммунитета (ВИЧ, гепатиты);
• Стимулированием дисбаланса между иммунными клетками, проявляющегося в развитии иммунодефицита, аллергии (Грипп, аденовирус, корь);
• Подавлением синтеза цитоксинов (Цитомегаловирус);
• Распад бактерицидного свойства нейтрофилов (Грипп);
• Развитием угнетающего эффекта на противовирусный иммунитет;
• Наступлением аутоиммунной реакции.

Но неузнаваемые антителами вирусы могут без всяких препятствий распространиться по определенным здоровым клеткам, развивая вирусную болезнь. А вследствие эпидемии и пандемии.

Лечение, защита от вирусных заболеваний

Вирусные заболевания, к примеру , сопровождаются выраженными клиническими симптомами: температурой, насморком, кашлем, головной болью, общей слабостью, а так же характерными признаками: высыпаниями, расстройством пищеварения и другие. Для постановки полноценного диагноза проводится внешний осмотр, пальпация, внешние манипуляции, берутся соответствующие анализы. И назначается лечение:

• Жаропонижающее;
• Спазмолитики и обезболивающие;
• Средства от насморка, от кашля, то есть симптоматическая терапия;
• Противовирусные средства;
• Интерферон содержащие препараты;
• Иные лекарственные средства на усмотрение врача.

Для защиты от вируса или для более легкого перенесения заболевания используются меры профилактики:

• Гигиена;
• Здоровый образ жизни;
• Правильное питание;
• Туалет слизистых;
• Использование противовирусных средств: оксолиновая, интерфероновая мази;
• Меры профилактики снижения иммунитета;
• Прием витаминов;

Имеющиеся способы противовирусной вакцинации.

Видео

Учебник состоит из семи частей. Часть первая – «Общая микробиология» – содержит сведения о морфологии и физиологии бактерий. Часть вторая посвящена генетике бактерий. В части третьей – «Микрофлора биосферы» – рассматривается микрофлора окружающей среды, ее роль в круговороте веществ в природе, а также микрофлора человека и ее значение. Часть четвертая – «Учение об инфекции» – посвящена патогенным свойствам микроорганизмов, их роли в инфекционном процессе, а также содержит сведения об антибиотиках и механизмах их действия. Часть пятая – «Учение об иммунитете» – содержит современные представления об иммунитете. В шестой части – «Вирусы и вызываемые ими заболевания» – представлены сведения об основных биологических свойствах вирусов и о тех заболеваниях, которые они вызывают. Часть седьмая – «Частная медицинская микробиология» – содержит сведения о морфологии, физиологии, патогенных свойствах возбудителей многих инфекционных заболеваний, а также о современных методах их диагностики, специфической профилактики и терапии.

Учебник предназначен для студентов, аспирантов и преподавателей высших медицинских учебных заведений, университетов, микробиологов всех специальностей и практических врачей.

5-е издание, исправленное и дополненное

Книга:

Глава 49 Особенности противовирусного иммунитета

Особенности противовирусного иммунитета

В основе некоторых существенных различий механизмов защиты организма от вирусов и бактерий лежат особенности биологии этих возбудителей.

В защите организма от вирусов участвуют все системы иммунитета, однако противовирусный иммунитет имеет существенные специфические черты. Они определяются тем, что в первую очередь на проникновение вируса в организм реагируют не системы комплемента и макрофагов, а системы интерферонов и Т-киллерных клеток. Другая особенность формирования иммунитета связана с тем, что вирусы оказывают слабое антигенное воздействие на В-лимфоциты и для их активирования, пролиферации и дифференцировки необходимо участие Т-хелперов и соответственно представление последним процессированного вирусного антигена (пептидных фрагментов) при участии молекул МНС класса II. Поэтому роль макрофагов и других антигенпредставляющих клеток заключается не столько в самом фагоцитозе, сколько в процессировании и представлении антигена.

Еще одна особенность противовирусного иммунитета обусловлена структурной организацией некоторых вирионов. Вирусы могут вызвать заболение лишь в том случае, если проникают в клетку. Для прикрепления к ней они используют клеточные рецепторы, которые клетка использует для собственных физиологических целей. Все идентифицированные вирусспецифические рецепторы – гликопротеиды или сиалогликолипиды. Вирус «узнает» специфические рецепторы и прикрепляется к ним с помощью своих прикрепительных белков VAP (англ. virion attachment proteins ). Именно они играют роль своеобразных лоцманов, направляющих движение вируса в клетку. У некоторых вирусов молекулы этих белков-лоцманов расположены в скрытых местах – «щелях», «каньонах», т. е. углублениях на поверхности вириона. Их диаметр (глубина) у вирусов гриппа, полиомиелита, ВИЧ не превышает 2,5 нм. Диаметр же активного центра молекулы антитела составляет 3,5 нм, поэтому антитело не может связаться с белком-лоцманом вируса и блокировать его. В результате вируснейтрализующая активность антител ослабляется. На проникновение вируса раньше всего реагирует система интерферонов, которые подавляют внутриклеточное размножение вирусов. Кроме того, противовирусное действие оказывают находящиеся в сыворотке крови?– и?-ингибиторы. Альфа-ингибитор – термостабильный субстрат, входит в состав?-глобулинов, препятствует адсорбции вирусов на клетке, разрушается нейраминидазой орто– и парамиксовирусов. Бета-ингибитор – термолабильный мукопептид, входит в состав?-глобулинов, подавляет размножение орто– и парамиксовирусов.

Однако интерферонов и ингибиторов оказалось недостаточно для защиты от вирусов, поэтому природа создала против вирусов другой, очень мощный механизм защиты на уровне организма. Он представлен прежде всего Т-цитотоксическими лимфоцитами и другими киллерными клетками. Эти клетки распознают все чужеродные антигены, в том числе и вирусные, предсталяемые им молекулами МНС класса I. Главное биологическое значение Т-киллерных клеток и заключается в обнаружении и уничтожении любых клеток, инфицированных чужеродными антигенами.

Синтез антител связан, в свою очередь, с системой фагоцитов, В– и Т-лимфоцитов и МНС. В-лимфоциты с помощью иммуноглобулиновых рецепторов распознают соответствующий антиген и отвечают на него синтезом рецепторов, необходимых для распознавания сигналов от Т-хелперов. Активированные Т-хелперы синтезируют и секретируют факторы активации, пролиферации и дифференциации В-лимфоцитов. В результате их действия из активированных В-лимфоцитов формируются клоны антителообразующих клеток и клеток памяти (соответственно возникают и клоны клеток памяти Т-лимфоцитов).

Защитная роль антител в противовирусном иммунитете состоит главным образом в том, что они, взаимодействуя с вирусными рецепторами, исключают возможность адсорбции вирусов на мембране клеток и таким образом нейтрализуют их активность, делают невозможным проникновение вируса в клетку. Только таким путем, т. е. исключая возможность проникновения вируса в клетку, антитела обеспечивают формирование приобретенного иммунитета. Приобретенный противовирусный иммунитет при наличии постоянных клонов клеток памяти может сохраняться пожизненно. Помимо способности нейтрализовать вирусы, антитела выполняют большую роль в освобождении организма от вирусов и вирусных антигенов. Связываясь с ними, антитела образуют иммунные комплексы, которые выводят эти антигены из организма. Эффективность антител в формировании приобретенного иммунитета против вирусных инфекций подтверждена многолетней практикой специфической профилактики полиомиелита, кори, желтой лихорадки, других инфекций и полной ликвидацией на Земле натуральной оспы.

Основой противовирусного иммунитета является клеточный иммунитет. Клетки-мишени, инфицированные вирусом, уничтожаются цитотоксическими лимфоцитами, а также NK-клетками и фагоцитами, взаимодействующими с Fc-фрагментами антител, прикрепленных к вирусспецифическим белкам инфицированной клетки. Противовирусные антитела способны нейтрализовать только внеклеточно расположенные вирусы, как и факторы неспецифического иммунитета -- сывороточные противовирусные ингибиторы. Такие вирусы, окруженные и блокированные белками организма, поглощаются фагоцитами или выводятся с мочой, потом и др. (так называемый «выделительный иммунитет»). Интерфероны усиливают противовирусную резистентность, индуцируя в клетках синтез ферментов, подавляющих образование нуклеиновых кислот и белков вирусов. Кроме этого, интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливают в клетках экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Противовирусная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с вирусами, препятствуют их адгезии на эпителиоцитах.

Принципиальных различий между иммунитетом противобактериальным и противовирусным нет, однако в защите организма от вирусов имеются некоторые особенности, обусловленные своеобразием их существования -- внутриклеточной и внеклеточной формами жизни. Защитные механизмы организма направлены на обе формы существования вирусов. Механизмы обезвреживания внеклеточной (покоящейся) формы вирионов имеют большое сходство с реакциями на бактерии: вирионы, как и бактерии, подвергаются действию специфических и неспецифических клеточных и гуморальных факторов иммунитета.

Естественный противовирусный иммунитет, связанный с биологическими особенностями вирусов, характеризуется:

1) отсутствием чувствительных к вирусам клеток в организме определенного вида животного;

2) повышением устойчивости клеток к вирусам;

3) инактивацией вирусов при действии неспецифических ингибиторов;

4) действием некоторых физиологических факторов организма (например, повышение температуры, участие фагоцитарных факторов и др.).

Приобретенный иммунитет против вирусов характеризуется действием как специфических, так и неспецифических факторов защиты. К неспецифическим факторам относятся вирусные ингибиторы и интерферон.

Ингибиторы, способные нейтрализовать активность вирусов, содержатся в плазме крови, секретах, тканях животных и человека; они действуют как на ДНК, так и на РНК-содержащие вирусы. Наряду с качественными и количественными различиями в содержании сывороточных ингибиторов у различных видов животных существуют индивидуальные, а также колебания в количестве ингибиторов у одного и того же животного в разные периоды жизни. Ингибиторы делятся на:

1) термолабильные (рингибиторы), разрушающиеся при температуре 62--65 °С в течение часа,

2) термостабильные: умеренно термостабильные (аингибиторы), разрушающиеся при температуре 75 °С, и высокотермостабильные (уингибиторы), выдерживающие нагревание до 100 °С.

Термолабильные рингибиторы, являющиеся липопротеинами, обычно очень активны и способны нейтрализовать инфекционную активность ряда вирусов: гриппа (типов А и В), парагриппозных, аденовирусов, энтеровирусов, вируса кори и др.

Умеренно термостабильные «ингибиторы (ингибитор Френсиса) являются мукопротеинами. Высокотермостабильный уингибитор обнаружен в сыворотке крови многих животных и человека. Активность его очень велика: он способен нейтрализовать сотни и тысячи инфекционных доз вируса гриппа. По химическому составу ингибитор является нерастворимым эйглобулином, соединенным с белком. Количество ингибиторов в организме животных при заболевании или иммунизации изменяется.

Механизм действия вирусных ингибиторов и антител сходен. При взаимодействии с вирусами ингибиторы оседают на поверхности вириона, блокируя его, в результате чего вирус теряет способность адсорбироваться чувствительной клеткой, не может в нее проникнуть и репродуцироваться. Поскольку ингибиторы обладают довольно широким спектром активности в отношении различных вирусов, их можно считать факторами неспецифического иммунитета. Однако некоторая специфичность действия ингибиторов все же имеется. Она связана с общими химическими группами у вирусных частиц, которые и взаимодействуют с ингибиторами. Так, ингибиторы, относящиеся к категории мукополисахаридов и имеющие в составе нейраминовую кислоту, нейтрализуют миксовирусы, а ингибиторы, относящиеся к категории липопротеинов, подавляют активность вирусов полиомиелита, клещевого энцефалита и др.

Одним из основных факторов неспецифического иммунитета является интерферон, открытый в 1957 г. Айзексом и Линдеманом, которые обнаружили его в клетках хорион-аллантоисной оболочки (ХАО) куриного эмбриона, зараженного вирусом гриппа. Интерферон -- низкомолекулярный белок, продуцируемый клетками в ответ на введение вирусов или нуклеиновых кислот невирусного происхождения. Действие интерферона в отношении вирусов неспецифично, однако большое значение имеет тканевая видоспецифичность. Интерферон, полученный на клетках человеческого происхождения, проявляет свое действие только на этих же клетках. Интерферон куриного происхождения активен только в клетках, полученных от куриных эмбрионов. Все клетки организма способны вырабатывать интерферон, но у лейкоцитов и клеток ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) эта способность наиболее выражена.

Основными свойствами интерферона являются видовая специфичность, нечувствительность к действию вируснейтрализующих антител, устойчивость к действию кислой среды, относительная термостабильность (разрушается при 56 °С), чувствительность к протеолитическим ферментам, способность подавлять размножение разнообразных вирусов в тканевых культурах, т. е. отсутствие вирусной специфичности.

Образование интерферона у человека происходит как при естественной вирусной инфекции, так и при искусственном введении в организм вирусных и невирусных агентов.

Человеческий интерферон выделяют из лейкоцитов (ИФа) или из клеток соединительной ткани -- фибробластов (ИФр) и используют его для лечения и профилактики ряда вирусных инфекций.

Очищенные препараты человеческого интерферона значительно активнее многих биологических препаратов.

Роль температуры.

В защите организма от некоторых вирусов имеет значение температурный фактор. На месте внедрения вирусов в воспалительном очаге повышается температура, наблюдаются ацидоз и гипоксия, губительно влияющая на вирусы. По мнению некоторых зарубежных и отечественных вирусологов, лихорадка -- один из факторов, благоприятствующих выздоровлению от вирусной инфекции. Повышенная температура тела человека способствует более активной продукции интерферона, усилению специфических реакций иммунитета. Однако некоторые вирусы, например вирус герпеса, могут вызвать обострение у больных с гипертермической реакцией.

В освобождении организма животного от вирусов большую роль играет непосредственное выделение вирусов с мочой, фекалиями, слюной, секретом дыхательных органов, молоком. Эти реакции, направленные на освобождение организма от вирусов, можно рассматривать как один из общефизиологических механизмов противовирусного иммунитета.

Роль иммуноглобулинов в противовирусном иммунитете

Иммуноглобулины классов G, М, А являются главными факторами специфического гуморального противовирусного иммунитета. Большое значение принадлежит секреторным иммуноглобулинам -- IgA, обеспечивающим местный иммунитет. Особенно велика роль IgA при гриппе, полиомиелите и других вирусных инфекциях, локализованных в дыхательных путях, кишечном тракте. Сывороточные иммуноглобулины имеют большое значение в защите организма при генерализованных вирусных инфекциях (арбовирусные, корь, и др.).

В противовирусном приобретенном иммунитете определенную роль играет специфический клеточный иммунитет: сенсибилизированные Т-лимфоциты способны разрушать клетки, зараженные вирусами. Сенсибилизированные лимфоциты при взаимодействии с вирусом выделяют особое вещество -- лимфотоксин, который и разрушает клетки, зараженные вирусом, а сенсибилизированные макрофаги поглощают зараженные клетки и разрушают их. Специфические клеточные факторы защиты играют важную роль в предупреждении рецидивов при таких вирусных заболеваниях, когда сывороточные антитела не могут контактировать с вирионом, который локализуется в чувствительных нервных клетках, например при опоясывающем герпесе.